L’équipe 4 de l’unité Inserm 582 nommée « Développement, plasticité et
affections génétiques de la synapse neuromusculaire » et dont le responsable est
Daniel Hantaï a mis en évidence la mutation de MuSK, un récepteur musculaire,
postsynaptique, de type tyrosine-kinase.
Son activation par l’agrine neurale libérée par le motoneurone détermine
l’agrégation des récepteurs de l’acétylcholine sous la terminaison nerveuse et
leur stabilisation par la rapsyne. Les analyses de la jonction neuromusculaire
sur les biopsies des patients ont permis d’orienter la recherche vers des gènes
non encore identifiés. Les modifications d’expression de MuSK chez une patiente
souffrant de SMC nous ont permis d’identifier pour la première fois deux
mutations dans le gène MuSK. L’analyse génétique a permis d’identifier deux
mutations hétéroalléliques, une mutation entraînant un décalage du cadre de
lecture (c.220insC) et une mutation faux-sens (V790M). Des expériences in vivo
et in vitro ont été réalisées en utilisant des mutants de MuSK reproduisant les
mutations humaines. La mutation décalant le cadre de lecture conduit à l’absence
de l’expression de MuSK. La mutation faux-sens n’affecte pas l’activité
catalytique kinase de MuSK, mais diminue son expression et sa stabilité
conduisant à une diminution de l’agrégation du RACh sous la dépendance de
l’agrine. Ces résultats indiquent que la mutation faux-sens, en présence de la
mutation nulle sur l’autre allèle, est responsable des modifications synaptiques
très importantes observées chez le patient (Chevessier 2004).
Cette mutation semble induire la libération d’un facteur musculaire capable
de modifier l’innervation motrice, ce facteur est à caractériser. Une souris
portant cette mutation humaine est en cours de réalisation à l’EMBL (Veit
Witzemann, Heidelberg) à visée cognitive et éventuellement thérapeutique.
Préparation in toto d’une biopsie musculaire d’un patient souffrant de SMC dû
à une mutation du gène codant MuSK. Le récepteur de l’acétylcholine (RACh) a été
marqué par l’a-Bungarotoxine (en rouge) et les terminaisons axonales par un
anticorps anti-neurofilament (en vert). La terminaison axonale bourgeonne d’une
petite cupule synaptique à une autre chez le patient alors qu’elle finit
classiquement en forme de fourche et innerve une structure synaptique bien
circonscrite chez le témoin.
Barre = 20 µm.
