L'étude de ces syndromes myasthéniques congénitaux s'intègre dans les travaux réalisés par l’équipe de Daniel Hantaï l'Unité Inserm 582, en collaboration avec la consultation de pathologie neuromusculaire de Bruno Eymard et l'Unité fonctionnelle de cardiogénétique et myogénétique de Pascale Richard.

 

Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) constituent un groupe hétérogène d'affections génétiques responsables d'un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire à l'origine d'une faiblesse musculaire accentuée par l'effort, débutant le plus souvent dans la petite enfance. La classification des SMC comprend trois catégories : par ordre de fréquence croissante, les SMC pré-synaptiques, synaptiques et post-synaptiques, pour lesquels ont été identifiées des mutations portant respectivement sur les gènes de la choline acétyl-transférase (ChAT), de la queue collagénique de l'acétylcholinestérase (ColQ) et des différentes sous-unités du récepteur de l'acétylcholine (RACh). Des mutations du gène de la rapsyne ont été récemment identifiées1 dans des cas de SMC post-synaptiques autosomiques récessifs avec déficit en RACh (référence1).

La Rapsyne est une protéine spécifique du cytosquelette musculaire de 43 kDa qui stabilise le RACh dans la membrane post-synaptique par l'intermédiaire du b-dystroglycane.
L'action de la rapsyne s'intègre dans la séquence suivante : la terminaison nerveuse libère une molécule, l'agrine, qui se lie à un récepteur musculaire, post-synaptique, de type tyrosine-kinase, appelé MuSK. Cette dernière protéine phosphoryle la rapsyne qui peut alors induire l'organisation des agrégats de RACh synaptiques.

Plus d'une trentaine de mutations dans le gène de la rapsyne ont été à ce jour rapportées dont 7 par notre groupe. L'étude de ces cas montre que les mutations dans le gène de la rapsyne représentent une des étiologies les plus fréquentes de la pathologie génétique de la transmission neuromusculaire (15% des patients). Le phénotype clinique est variable avec deux formes cliniques : l'une néonatale sévère, l'autre plus tardive et légère qui peut prêter à confusion avec une myasthénie. Le traitement repose sur les anticholinestérasiques dont l'effet est très favorable (références 2 et 3).

Nous avons avancé des arguments en faveur d'un effet fondateur dans notre population pour la mutation N88K qui est le plus souvent retrouvée à l'état homozygote ou à l'état hétérozygote associée à une autre mutation2. Cette possibilité a été confirmée par le groupe de Lochmüller (Münich) mais contestée par le groupe d'Engel (Mayo Clinic). De ce fait, une étude plus puissante réunissant 20 patients porteurs de la mutation N88K provenant d'Angleterre, d'Allemagne et de France vient d'être menée: elle établit l'existence d'un effet fondateur ancestral de cette mutation.

 

1. Ohno K, Engel AG, Shen XM, Selcen D, Brengman J, Harper CM, Tsujino A and Milone M. Rapsyn mutations in humans cause endplate acetylcholine-receptor deficiency and myasthenic syndrome. Am J Hum Genet, 2002, 70:875-885.

 

2. Richard P, Gaudon K, Andreux F, Yasaki E, Prioleau C, Bauché S, Barois A, Ioos C, Mayer M, Routon MC, Mokhtari M, Leroy JP, Fournier E, Hainque B, Koenig J, Fardeau M, Eymard B and Hantaï D. Possible founder effect of rapsyn N88K mutation and identification of novel rapsyn mutations in congenital myasthenic syndromes. J Med Genet, 2003, 40:e81.

 

3. Yasaki E, Prioleau C, Barbien J, Richard P, Andreux F, Leroy JP, Dartevelle P, Koenig J, Molgo J, Fardeau M, Eymard B and Hantaï D. Electrophysiological and morphological characterization of a case of autosomal recessive congenital myasthenic syndrome with acetylcholine receptor deficiency due to a N88K rapsyn homozygous mutation. Neuromusc Disord, 2004, 14:SP.