Sont présentés ici les travaux du Dr Yves Fromès en collaboration avec
Jean-Thomas Vilquin, au sein de l’équipe de Marc Fiszman (Inserm U582).
L'atteinte du muscle cardiaque au cours des myopathies a souvent été
sous-estimée, en partie du fait de la gravité de l'atteinte locomotrice ou
respiratoire masquant les symptômes cardiaques, mais aussi par défaut de
diagnostic cardiologique. A l'échelle moléculaire, l'atteinte du muscle
cardiaque n'est en général pas différente de celles des autres muscles striés,
par contre au niveau de l'organe, l'atteinte cardiaque est remarquable à
plusieurs degrés. Ainsi, du fait de l'absence de cellules satellites dans le
cœur, la perte des cellules contractiles aboutit inéluctablement à la
défaillance cardiaque. En plus des anomalies génétiques à l'origine de la
myopathie, des lésions de remodelage du muscle cardiaque peuvent évoluer
indépendamment et aggraver le pronostic fonctionnel de ce muscle, dont la
fonction est vitale. L'arsenal thérapeutique actuel ne permet pas d'inverser le
cours de cette évolution, ce qui en fait la première cause de transplantation
cardiaque. L'utilisation de modèles animaux de cardiomyopathies dilatées permet
de développer de nouvelles approches thérapeutiques.
Notre effort de recherche a porté sur deux aspects complémentaires d'une part
la mise en place d'outils permettant l'évaluation clinique de l'atteinte
cardiaque, et d'autre part des approches thérapeutiques nouvelles, cellulaires
et géniques.
1) L'évaluation de l'atteinte cardiaque dans le modèle de myopathie des
ceintures (hamster CHF147, déficient en delta-sarcoglycane). La cardiomyopathie
se traduit par des anomalies électrocardiographiques.
Pour les mettre en évidence, nous avons eu recours à des enregistrements par
télémétrie sur des animaux non contraints et à des protocoles d'analyse du tracé
ECG, de la variabilité du rythme cardiaque et des troubles de la conduction chez
les animaux malades, mais aussi chez les porteurs dits sains, de statut
génétique hétérozygote.
D'autre part, l'évaluation hémodynamique par cathétérisme
de conductance a permis de faire des mesures in vivo des pressions et volumes
intracardiaques et a ainsi permis une étude fine du cycle
cardiaque.
En complément de l'évaluation hémodynamique par
cathétérisme cardiaque, nous avons consolidé notre collaboration avec le
laboratoire de
RMN de l'Institut de Myologie (équipe de P. Carlier) pour le développement
de l'imagerie cardiaque chez le petit animal et l'étude de la perfusion
musculaire.
De plus, nous avons évalué l'atteinte vasculaire au cours
de la myopathie des ceintures par déficit en delta sarcoglycane en collaboration
avec l'équipe d'Anne-Marie Lompré (INSERM U433). En effet, le déficit en delta
sarcoglycane affecte également la musculature lisse des vaisseaux, ce qui
contribue aux anomalies de perfusion indépendamment des anomalies
cardiaques.
2) Différentes approches thérapeutiques ont ainsi pu
être testées. Le modèle pathologique fut essentiellement le hamster CHF147, qui
développe une cardiopathie rapidement évolutive, aboutissant à une insuffisance
cardiaque. Le fait d'utiliser un modèle unique a permis de comparer différentes
stratégies thérapeutiques tant en terme de faisabilité, qu'en terme
d'efficacité.
a. Un essai thérapeutique de transfert de
myoblastes dans le cœur de hamsters CHF147, arrivés à un stade de cardiopathie
dilatée sans décompensation de leur insuffisance cardiaque, a été réalisé en
collaboration avec J. Pouly et Jean-Thomas Vilquin. Dans un premier temps, ce
travail a permis de montrer la capacité d'expansion importante des myoblastes
issus d'un muscle pathologique. Dans un second temps, ces cellules ont été
implantées dans un contexte autologue. Bien que n'exprimant pas le complexe des
sarcoglycanes, ces cellules sont capables de modifier la fonction du muscle
cardiaque pathologique.
b. Un essai thérapeutique sur des hamsters CHF147 de même
stade évolutif a été réalisé en délivrant la protéine recombinante IGF-1 par
pompe osmotique sur des périodes prolongées de 3 à 5 semaines. L'IGF-1 a permis
d'améliorer les performances du muscle cardiaque, même en l'absence de
correction du déficit génétique primitif.
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