L’équipe de Gisèle Bonne au sein de l'Unité Inserm 582, a identifié les premières mutations du gène LMNA codant les lamines A/C, protéines de l'enveloppe nucléaire, dans les Dystrophies Musculaires d'Emery-Dreifuss (EDMD) à transmission autosomique dominante (Bonne et al, Nature Genetics, 1999). Le gène LMNA est maintenant impliqué dans 7 autres pathologies affectant spécifiquement soit le muscle strié (squelettique et cardiaque), soit le tissu adipeux, le tissu nerveux périphérique ou plus récemment impliqué dans le vieillissement prématuré (travaux de l'équipe de Gisèle Bonne et d'autres) conduisant au concept de Laminopathies.
Les lamines A et C constituent la lamina nucléaire, réseau fibreux tapissant la face interne de la membrane nucléaire interne, véritable "squelette" de l'enveloppe des noyaux. De nombreuses études suggèrent leur implication dans la réplication, la transcription et l'organisation de la chromatine. Cependant leurs rôles précis restent flous et les mécanismes par lesquels les mutations du gène LMNA codant des protéines ubiquitaires conduisent à des pathologies aussi variées ne sont pas encore décryptés.
Afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques des mutations LMNA et comprendre comment certaines d'entre elles conduisent à une dystrophie musculaire d'Emery Dreifuss, l'équipe de G. Bonne développe 2 modèles murins (KI) reproduisant des mutations LMNA identifiées chez des patients atteints d'EDMD, H222P et DK32. Les souris du modèle KI Lmna H222P, sont disponibles, celles du modèle Lmna DK32 devraient naître au cours de l'été 2004.   

 

Seules les souris homozygotes pour la mutation (H222P/H222P) développent la maladie, les souris hétérozygotes sont comparables aux souris contrôles. A l'âge adulte, les souris H222P/H222P ont une activité motrice réduite. L'examen histologique des muscles met en évidence une dystrophie musculaire notamment au niveau des muscles soléaires (figure 1).

L'examen échocardiographique réalisé sous anesthésie gazeuse à l'isoflurane, met en évidence une cardiomyopathie dilatée avec une fonction cardiaque hypokinésique. La dilation est confirmée à l'examen macroscopique et associée à une fibrose interstitielle importante (figure 2). La dystrophie musculaire et la cardiomyopathie dilatée se développent plus précocement chez les males que chez les femelles. Les males meurent avant l'age de 9 mois et les femelles avant 14 mois alors que les souris contrôles ont une durée de vie supérieure à 24 mois.