Le rétablissement de l’équilibre MFN1/MFN2 évite la dégénérescence axonale dans un modèle de la maladie de CMT2A

La mitofusine-2 (MFN2) est une protéine localisée dans la membrane externe de la mitochondrie qui joue qui joue un rôle central dans la dynamique mitochondriale au niveau de la plupart des tissus. Cependant, les mutations de MFN2, responsables de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A), affectent principalement le système nerveux.

Une équipe américaine a créé un modèle de souris transgénique de la CMT2A qui présente une perte de vision précoce et des troubles neurologiques graves, une dégénérescence axonale sans perte de corps cellulaire et des accumulations cytoplasmiques et axonales de mitochondries fragmentées. Alors que les agrégats mitochondriaux étaient étiquetés pour être dégradés par mitophagie, les mutants MFN2 n’inhibaient pas la dégradation à médiation Parkin, mais avaient plutôt un effet négatif dominant sur la fusion des mitochondries seulement lorsque les niveaux de MFN1 étaient basn comme c’est le cas dans les neurones.
Enfin, en utilisant une approche transgénique, les auteurs ont pu montrer que l’augmentation du niveau de MFN1 dans le système nerveux in vivo rétablissait tous les phénotypes chez la souris mutée MFN2R94Q.

Ces résultats démontrent que le ratio MFN1/MFN2 est un facteur essentiel de la spécificité tissulaire dans la CMT2A et indiquent que l’augmentation de MFN1 dans le système nerveux est une stratégie thérapeutique viable pour cette maladie.

 

Restoring mitofusin balance prevents axonal degeneration in a Charcot-Marie-Tooth type 2A model, Zhou Y, Carmona S, Muhammad AKMG, Bell S, Landeros J, Vazquez M, Ho R, Franco A, Lu B, Dorn GW 2nd, Wang S, Lutz CM, Baloh RH. J Clin Invest. 2019 Mar 18;130:1756-1771. doi: 10.1172/JCI124194.