Identification de nouvelles molécules qui agissent sur la maturation de SMN2 et qui allongent la durée de vie des souris atteintes de SMA.
L’amyotrophie spinale proximale (SMA) est liée à une anomalie du gène SMN1, codant la protéine de survie des motoneurones, SMN. Le gène SMN2, dont la séquence quasi identique à celle de SMN1 en diffère par un nucléotide situé dans l’exon 7, est capable de produire en petite partie une protéine SMN normale et en grande partie une protéine raccourcie, non fonctionnelle, à laquelle il manque l’exon 7.
Des nouvelles molécules qui augmentent la réintégration de l’exon 7 de SMN2
Dans un article publié en juin 2015, une équipe du laboratoire Novartis Pharmaceuticals rapporte les effets, dans une souris modèle de SMA sévère, de petites molécules (de la famille des pyridazines) sur la maturation (épissage) du gène SMN2. Administrées par voie orale à ces souris, ces « petites molécules », NVS-SMN1 et NVS-SMN2, permettent la réintégration de l’exon 7 dans le gène SMN2 et la production par SMN2 d’une protéine SMN entière et fonctionnelle. Cela se traduit par un allongement de la durée de vie des souris ainsi traitées.
Pour fonctionner, ces petites molécules stabiliseraient le complexe associant la molécule du splicesome U1-snRNP et l’ARN pré-messager de SMN2, précisément au niveau de son exon 7, facilitant ainsi la réintégration de cet exon.
Un essai de phase I dans la SMA de type I en cours de recrutement
Fort de ces résultats précliniques, Novartis Pharmaceuticals a lancé un essai de phase I, en ouvert, de NVS-SMN1, appelée LMI070, dans la SMA de type I. Cet essai est actuellement en cours de recrutement en Allemagne, en Belgique et au Danemark et devrait également débuter en Italie.
SMN2 splice modulators enhance U1-pre-mRNA association and rescue SMA mice.
Palacino J, Swalley SE, Song C, Cheung AK, Shu L, Zhang X, Van Hoosear M, Shin Y, Chin DN, Keller CG, Beibel M, Renaud NA, Smith TM, Salcius M, Shi X, Hild M, Servais R, Jain M, Deng L, Bullock C, McLellan M, Schuierer S, Murphy L, Blommers MJ, Blaustein C, Berenshteyn F, Lacoste A, Thomas JR, Roma G, Michaud GA, Tseng BS, Porter JA, Myer VE, Tallarico JA, Hamann LG, Curtis D, Fishman MC, Dietrich WF, Dales NA, Sivasankaran R.
